Plegamiento de proteinas: regulacion y anomalias funcionales Research groups

Las proteínas son uno de los grupos de moléculas mas abundante y variado en Biología. Nuestras células contienen decenas de miles de proteínas diferentes que controlan y regulan prácticamente todos los procesos químicos de los que depende nuestra vida. Tras su biosíntesis, las proteínas deben alcanzar un estado plegado compacto, estable y activo, conocido como estado nativo. El plegamiento de proteínas es un proceso favorable desde el punto de vista energético que debe producir cantidades fisiológicamente relevantes de proteínas nativas. Los experimentos pioneros de Anfinsen en 1961, demostraron que numerosas proteínas se pliegan espontáneamente en su conformación nativa in vitro, demuestrando que la información necesaria para adoptar esta estructura 3D característica está contenida en su secuencia aminoacídica. El plegamiento de una proteína ocurre típicamente a través de intermediarios parcialmente plegados, poco conocidos en la mayoría de los casos. Así, a pesar de que el plegamiento de proteínas se ha estudiado intensamente durante las últimas 5 décadas, cómo la secuencia de aminoácidos determina la ruta de plegamiento y la conformación final sigue siendo uno de los problemas más importantes en Biología.

El plegamiento proteico en una célula ocurre en condiciones que distan mucho de las condiciones ideales de los estudios in vitro. Por un lado, numerosos problemas dificultan el plegamiento in vivo: la temperatura, la alta masa molecular de las proteínas, la heterogeneidad estructural, la aglomeración macromolecular, mutaciones, etc. Estos factores condicionan el plegamiento proteico eficaz y con frecuencia originan conformaciones anómalas que junto con los intermediarios de plegamiento tienen tendencia a agregar. La agregación proteica representa un gran problema para la célula debido a la toxicidad asociada a los oligómeros y agregados, muchas veces implicados en patologías diversas como numerosos trastornos neurodegenerativos (Parkinson, Alzheimer, ELA, etc.). Para evitar el problema, la célula contiene un conjunto de chaperonas moleculares que estabilizan los intermediarios de plegamiento e impiden la agregación, favoreciendo la búsqueda del estado nativo. No obstante, en diversas condiciones de estrés, la concentración de intermediarios desplegados aumenta, por lo que la célula no puede evitar la formación de agregados que deben ser eliminados mediante la digestión completa por proteasas o por una ruta no destructiva que implica la solubilización y replegamiento por chaperonas moleculares de las cadenas polipeptídicas. Por otro lado, el plegamiento proteico dentro de la célula ocurre en ocasiones en concomitancia con la salida del polipéptido de un túnel como el canal ribosomal durante la síntesis, o de canales de membrana durante la translocación a diferentes orgánulos como el retículo endoplásmico y mitocondria. Así, el plegamiento es vectorial in vivo, por lo que es importante desarrollar sistemas experimentales que lo simulen.

Nuestro objetivo es estudiar el plegamiento proteico, la actividad de las chaperonas moleculares y la reactivación de agregados proteicos. Estudiamos estos procesos mediante técnicas bioquímicas y biofísicas que informan de las propiedades promedio de las moléculas, y con enfoques de molécula única, que caracterizan sus propiedades individuales. La tecnología de molécula única de nanoporo es una buena aproximación al plegamiento vectorial que ocurre en la célula. Ambos aproximaciones experimentales son complementarias y permiten entender mejor problemas biológicos complejos, como las enfermedades relacionadas con el plegamiento defectuoso de proteínas. Para abordar este problema, se requieren métodos computacionales que modelen la naturaleza estocástica de estos procesos biológicos y describir los factores que los regulan. De este modo, nuestro grupo emplea un enfoque multidisciplinario para estudiar con detalle los procesos de plegamiento de proteínas y los problemas asociados.

Ikerketa eremua

Physical Sciences

Erakundea
University of the Basque Country (UPV/EHU)
RIS3 lehentasunak
  • Advanced manufacturing
Ikertzaile nagusia
Fernando Moro Perez
Helbidea
FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA
Nola iritsi
Ikerketa lerro nagusiak
  • Chaperonas moleculares
  • Biofísica de molécula única
  • Biologia computacional
  • Interactiones proteína-DNA
  • Reactivación de agregados proteicos